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老化和衰老研究中的动物模型|老龄鼠系列

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发表时间:2022-06-13 14:00作者:郑芒

美颜让世界更美好,不过相信大家也在抖音或朋友圈刷到过算法模拟老年面容的短视频,然后陷入片刻沉默,心底还默默生出些许伤感。


30秒模拟女孩变老


每逢岁末年初,我们免不了感叹时光太匆匆。经历生离死别,总后悔没有珍惜相伴的岁月。

如果人不会衰老,就不会有那么多遗憾了吗?或许吧,毕竟古今中外,“长生不老”总有源源不断的追随者,他们竭尽全力试图阻止衰老与死亡,虽然迄今未有成功者。

唯死亡与赋税不可避免(Nothing is certain but death and taxes.)

丹尼尔·笛福

现代医学的发展与应用显著延长了人类的平均寿命,却未必能减少人生在世的种种缺憾。对于“死亡”这个终极归宿,很多人深深恐惧,有些人却能从容面对。这些态度差异想必与社会文化、宗教信仰、公共福利、教育背景及生活阅历等息息相关。

从某种角度来看,是死亡赋予生命以意义,而无休止的生命也可能会让人极度厌倦。至少,体面的“安乐死”已经是一些人希望拥有的权力。

贤者既不厌恶生存,也不畏惧死亡,既不把生存看成坏事,也不把死亡看成灾难。贤者对于生命,正同他对于食物那样,并不是单单选多的,而是选最精美的;同样地,他享受时间也不是单单度量它是否长远,而是度量它是否最合意。
伊壁鸠鲁《致美诺寇的信》


中国老龄化现状

暂且不去考虑永生这个飘渺的话题,中国社会老龄化的压力却是现实而紧迫的。

按照国际通行标准,当一个国家或地区的65岁及以上人口占比超过7%,意味着社会进入老龄化;达到14%,为深度老龄化;超过20%,则进入超老龄化。

2021年末,我国总人口约14.13亿,65岁及以上人口占比达到14.2%,标志着我国全面跨入“深度老龄化”社会。其中,12个省份的65岁及以上老年人口比重超过14%。

2020年中国31个省份的65岁及以上老年人口比重

(来源:城市进化论)

可以说,历史上没有一个国家面临过中国当下的老龄化困境:规模巨大、增长迅速、未富先老、并将长期持续……

老龄化是全社会必须积极应对的现实,可能有效的措施包括而不限于完善医疗和养老保险、发展经济、改善福利及鼓励生育等等。科研工作者需要做的,是研究老化进程和老年疾病的生理、心理和社会学机制,并积极探索研究成果的应用转化,争取帮助老年人维护身心健康、治愈或缓解疾病、减轻家庭养老负担。

使老有所终,壮有所用,幼有所长,鳏寡孤独废疾者,皆有所养。

《礼记·礼运篇》


老化与衰老

术语“老化”(aging)和“衰老”(senescence)虽然通常可以互换使用,但实际有所区别。

从广义上讲,老化包括一生中发生的所有生物变化,从婴儿期、儿童期和青春期的发育阶段到生命后期发生的变化。衰老是指老年特征性的常规损伤,这些损伤是进展性和时间依赖的,例如肌肉萎缩、更年期、听力和/或视力丧失、白发和皮肤弹性丧失。一些与年龄相关的变化,通过与致病因素(例如感染、严重压力或遗传易感性)的相互作用,导致异常损伤或与年龄相关的疾病。

人们越来越感兴趣的不仅是了解寿命(lifespan)背后的生物学机制,而且还有可以增加健康期(healthspan)的机制,即一个人健康且相对没有严重或慢性疾病的生命时间。这些语义上的细微差别对于理论假设的框架搭建及实验等设计或解读至关重要。


老化与实验动物

老化是许多人类疾病的最大危险因素,了解老化过程有助于开发与年龄相关的疾病的新疗法。然而,将人类纳入老化研究由于许多因素变得复杂,包括伦理问题、环境和社会因素,也许最重要的是,人类的自然寿命很长,往往需要漫长的观测周期。虽然人类疾病的细胞模型提供了有价值的机制信息,其局限性在于体外实验常常无法真实复制体内的生物学变化。

几乎所有生物都会老化,其背后的生物学机制有相当部分是相同或相似的,因此研究合适的动物模型的老化对于人类也是有用的。

常用于老化研究的经典动物模型有秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)、果蝇(Drosophila melanogaster)、小鼠(Mus musculus)和大鼠(Rattus norvegicus domestica)等,其它替代动物有恒河猴、章鱼、洞螈和裸鼹鼠等。

用于老化研究的经典和替代动物模型的体重与预期寿命的关系概览。在哺乳动物和许多其它物种中,寿命通常与体重正相关,即体重越大的物种活得越久。注意,老化研究的经典模型在同等量级体重下都是相对短寿的。所选物种的一些显著特征做了突出标注。(来源:Susanne Holtze et al.)

用于老化研究的经典和替代动物模型。I 人 (Homo sapiens); II 小鼠 (Mus musculus); III 大鼠(Rattus norvegicus domestica); IV 果蝇 (Drosophila melanogaster); V 线虫 (Caenorhabditis elegans); VI 恒河猴 (Macaca mulatta); VII 白脸卷尾猴 (Cebus imitator); VIII 弓头鲸 (Balaena mysticetus); IX 麦州鼹鼠 (Fukomys mechowii); X 裸鼹鼠 (Heterocephalus glaber); XI 布氏鼠耳蝠 (Myotis brandtii); XII 虎皮鹦鹉 (Melopsittacus undulatus); XIII 暴风鹱 (Fulmarus glacialis); XIV 日本鹌鹑 (Coturnix japonica); XV 布兰丁龟 (Emydoidea blandingii); XVI 彩色龟 (Chrysemys picta); XVII 美西螈 (Ambystoma mexicanum); XVIII 洞螈 (Proteus anguinus); XIX 青鳉鱼 (Nothobranchius furzeri); XX 小丑鱼 (Amphiprion ocellaris); XXI 格陵兰睡鲨 (Somniosus microcephalus); XXII 章鱼 (Octopus vulgaris); XXIII 美洲螯龙虾 (Homarus americanus); XXIV 红海胆 (Strongylocentrotus franciscanus); XXV 绿海胆 (Lytechinus variegatus); XXVI 北极圆蛤 (Arctica islandica); XXVII 地中海圆头涡虫 (Schmidtea mediterranea); XVIII 水螅 (Hydra vulgaris).(来源:Susanne Holtze et al.)

虽然不同物种的最长寿命各不相同,但是通常被作为衡量生物种群整体健康状态的生存曲线,其形状在不同物种之间非常一致。

老化的普遍性。论寿命曲线描绘了模式动物相对于人类的衰老过程的相似性。尽管寿命不同,曲线的形状(通常被认为是生物体健康或健康期的衡量标准)都是相似的。

目前,有一些被广泛接受的检测手段来评估针对老化进程的各项干预措施的效果,即使我们还是需要十分留意动物实验的局限性。

用于纵向研究的测试干预。每三到六个月对至少10只动物进行一次纵向评估,以评估动物的整个生命周期。缩写:LPS, lipopolysaccharide(脂多糖;) MWM,Morris water maze(Morris水迷宫); PK, pharmacokinetic(药代动力学)


老化与老龄鼠

迄今为止,近交系小鼠一直是研究老化和年龄相关疾病最广泛使用的动物品系。近亲(通常是兄弟和姐妹)之间交配的繁殖方式增加了后代之间的遗传相似性,因此同一品系的动物之间的差异可归因于环境或实验处理效果。这种设计是为了尽量减少可能影响结果或使研究解释复杂化的其它因素。

近交系小鼠中,C57BL/6是使用最广泛及首个完成基因组测序的品系。由于其容易饲养、繁殖能力强、寿命较短(约2.5年),所以也是老化研究的理想模型之一。C57BL/6小鼠可用于癌症、痴呆、阿尔兹海默症、年龄相关的听觉丧失、骨密度降低、肥胖和糖尿病等疾病研究。

虽然小鼠与人类基因相似度约为85%,小鼠的成熟速度与人类并非线性相关:在生命的第一个月,它的发育速度快150倍,在接下来的五个月里,它的速度快45倍,在此期间,小鼠会经历成年阶段。成熟的成年小鼠年龄范围为3-6月,相当于人类生命阶段的20-30岁。类似的,小鼠的10-14月龄大致相当人类的38-47岁,而18-24月龄相当于人类56-69岁。

C57BL/6J小鼠与人类相比的生活史阶段

(来源:Jackson Laboratory

老龄鼠生理特征

C57BL/6J小鼠从24周至78周(18月)的体重变化。30只雄性(左图)和30只雌性小鼠(右图)喂食含有6%脂肪的饲料(LabDiet® 5K52配方),每月称重。箱形表示体重排序第25到第75百分位。箱形内的水平线表示中位值,+为平均值。线形上下端分别为最大和最小体重。(来源:Jackson Laboratory. www.jax.org/jax-mice-and-services/strain-data-sheet-pages/body-weight-chart-aged-b6)


老年C57BL/6J小鼠的正常外观包括皮毛和/或触须的变化。A.老年B6小鼠,具有背尾脱毛(脱落、稀疏)和灰色区域。B.具有眼周脱毛和被同类“剃毛”迹象的老年B6小鼠,剃毛是指被同笼的另一只动物去除鼻口部的毛发和/或鼻毛(触须)。C.被“剃毛”的老化B6小鼠。(来源:Jackson Laboratory

老年C57BL/6J小鼠皮肤和眼部病变的常见临床表现。A.一只临床正常的28个月雌性B6小鼠,身体相对较好,头部轻度脱发、眼睛正常、毛皮整洁。B.一只28个月的雌性B6小鼠,体态蜷曲、角膜浑浊、不能充分理毛。请注意其比A图小鼠更细长的鼻子和更瘦弱的体形。这只小鼠后来被诊断出患有大垂体腺癌。C.年龄不明的B6小鼠中度斑秃。(来源:Jackson Laboratory

更多关于老龄C57BL/6J 小鼠的基础实验数据,例如血液分析(hematology)、临床化学(clinical chemistry)、身体成分(body composition)、器官重量(organ weights)和脾脏流式细胞(spleen flow cytometry)等数据请参考Jackson Laboratory的文档《Aged C57BL/6J mice for research studies: considerations, applications, and best practices》和《Physiological Data Summary-Aged C57BL/6J (000664)》,以及Charles River《Characteristics of Early and Late Adult C57BL/6NCrl Mice》。



鼠来宝生物供应老龄鼠

作为专业的实验动物服务提供商,鼠来宝生物的小鼠繁育基地现货供应大量10~20月龄的C57BL/6小鼠。

鼠来宝生物老龄鼠特点:

  • SPF级别;

  • 来源清晰;

  • 周龄准确;

  • 高标准饲养环境;

  • 非生产退役种鼠;

  • 现货直发

老龄鼠应用领域:

  • 覆盖寿命(lifespan)和健康期(healthspan)的基础生物学研究;

  • 免疫学、肿瘤学研究

  • 饮食、运动、心血管、内分泌和代谢等疾病研究;

  • 学习、记忆、认知、睡眠和神经退行性疾病研究;

  • 年龄相关的视力、听力障碍研究;

  • 骨骼、肌肉、身体组成相关研究

我们也提供种类丰富的小动物行为学和生理检测仪器及分析软件,欢迎感兴趣的老师和同学垂询。

联系电话:027-87707448,18627018373(动物),15107162311(仪器)
仪器介绍:www.shulb.com/instruments.html


参考资料:

吴林静. 48万,人口零增长警钟敲响.城市进化论(微信公众号).2022年1月17日

https://mp.weixin.qq.com/s/gEAdnHfGpNnKqQzX6LGzew


Susanne Holtze et al. Alternative Animal Models of Aging Research. Front. Mol. Biosci., 2021.

https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.660959


Mitchell Sarah et al. Animal models of aging research: Implications for human aging and age-related diseases. Annual Review of Animal Biosciences. 2015. 3:283–303.
DOI:10.1146/annurev-animal-022114-110829

The Jackson Laboratory. Aged C57BL/6J mice for research studies: considerations, applications, and best practices. 2017.
https://resources.jax.org/white-papers/whitepaper-aged-b6

The Jackson Laboratory. Physiological Data Summary-Aged C57BL/6J (000664). 2018
https://www.jax.org/-/media/jaxweb/files/jax-mice-and-services/phenotypic-data/aged-b6-physiological-data-summary.pdf

Charles River Laboratories. Characteristics of Early and Late Adult C57BL/6NCrl Mice.
https://www.criver.com/products-services/find-model/c57bl6-aged-mouse


撰文:郑芒


鼠来宝(武汉)生物科技有限公司成立于2017年,现有员工60余人。公司提供实验动物行业全方位的产品和服务,包括常规实验动物、基因编辑动物、动物仪器、净化扩繁、动物运输和实验外包服务等。

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