Tg2576小鼠|AD模型

Tg2576

概要

Tg2576模型是阿尔茨海默症 (Alzheimer's Disease, AD) 最为充分描述和广泛使用的小鼠模型之一。它过度表达突变形式的APP (isoform 695)，其中包含瑞典型突变 (KM670/671NL)，导致Aβ水平升高，最终形成淀粉样斑块。Tg2576模型由Karen Hsiao Ashe开发，并通过Taconic和Charles River分发。半合子小鼠会出现广泛的淀粉样病理和认知缺陷 (Hsiaoet al., 1996)。

Tg2576小鼠发育正常，但存在与年龄相关的认知缺陷。一些报告显示，小鼠在不到6月龄时就出现了空间学习障碍和工作记忆以及关联条件恐惧(contextual fear conditioning) 缺陷。其他研究报告称，在此年龄段，认知能力正常，但在12月龄后逐渐受损。请注意，携带Pde6b*rd1视网膜退化突变的此背景的Tg2576小鼠可能会出现光敏感和/或失明，这可能会影响行为测试的结果。

在11-13月龄，半合子小鼠发展出许多实质型Aβ斑块以及一些空泡型淀粉样物 (vascular amyloid)。他们还表现出氧化脂质损伤，但没有神经原纤维缠结或神经元损失的证据 (Irizarryet al., 1997)。树突棘丧失据报道在海马CA1区4.5月龄时出现 (Lanzet al., 2003)。

Tg2576模型中已经注意到突触可塑性的变化。在5月龄时，与野生型动物相比，穿质通路(perforant path) 刺激后齿状回 (dentate gyrus) 的LTP下降。2月龄时没有观察到缺陷 (Jacobsenet al., 2006)。老年小鼠 (大于15月龄)的CA1和齿状回的LTP都受损 (Chapmanet al., 1999)，但在谢弗侧支 (Schaffer collateral)和苔藓纤维 (mossy fiber) 通路之间观察到差异 (Junget al., 2011)。

最早的损害迹象之一可能是神经元过度兴奋 (Kamet al., 2016)。

基因编辑

Tg2576模型过度表达人类APP (isoform 695)，其中包含双重突变K670N，M671L (瑞典型突变)，受仓鼠朊蛋白质启动子控制。

表型特征

斑块

11-13月龄时大量的实质型Aβ斑块。

缠结

未出现。

神经元损失

未出现或非常有限。

胶质增生

10-16月龄半合子在大脑包括海马、额叶皮层 (frontal cortex)、内嗅皮层 (entorhinal cortex) 和枕叶皮质 (occipital cortex) 形成斑块区域中的小胶质细胞密度和大小有所增加 (Frautschyet al., 1998)。

突触损失

4.5月龄时，海马CA1区的树突棘丢失 (Lanzet al., 2003)。

LTP/LTD的变化

5月龄后，与野生型相比，穿质通路 (perforant path) 刺激后齿状回 (dentate gyrus) 的LTP下降；在2月龄时未观察到损伤 (Jacobsenet al., 2006)。老龄化的小鼠 (> 15月龄)的CA1和齿状回都受到影响 (Chapmanet al., 1999)。在谢弗侧支 (Schaffer collateral)和苔藓纤维 (mossy fiber) 通路之间观察到差异 (Junget al., 2011)。

认知障碍

小于6月龄时存在空间学习，工作记忆和关联（情境）条件恐惧障碍，但其他研究表明在此月龄时认知正常，并在> 12月龄时逐渐受损。

Taconic库存＃2789是129S6背景。它不携带Pde6b*rd1视网膜退化突变，但与所有129亚系一样，携带突变的Disc1基因。

Alzforum资料：www.alzforum.org/research-models/tg2576

Chapman PF, et al. Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice.Nat Neurosci. 1999 Mar;2(3):271-6.

Hsiao K, et al. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice.Science. 1996 Oct 4;274(5284):99-102.

Irizarry MC, et al. APPSw transgenic mice develop age-related A beta deposits and neuropil abnormalities, but no neuronal loss in CA1.J Neuropathol Exp Neurol. 1997 Sep;56(9):965-73.

Jacobsen JS, et al. Early-onset behavioral and synaptic deficits in a mouse model of Alzheimer's disease.Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 28;103(13):5161-6. Epub 2006 Mar 20

Jung JH, et al. Pathway-specific alteration of synaptic plasticity in Tg2576 mice.Mol Cells. 2011 Aug;32(2):197-201. Epub 2011 Jun 1

Kam K, et al. Interictal spikes during sleep are an early defect in the Tg2576 mouse model of β-amyloid neuropathology.Sci Rep. 2016 Jan 28;6:20119.

Lanz TA, et al. Dendritic spine loss in the hippocampus of young PDAPP and Tg2576 mice and its prevention by the ApoE2 genotype.Neurobiol Dis. 2003 Aug;13(3):246-53.