文章《中国肿瘤药物开发和临床研究的挑战与机遇》讨论了中国作为世界上人口最多的国家之一，在肿瘤药物研发和临床试验方面所面临的挑战和机遇。Challenges and opportunities in oncology drug development and clinical research in China作者：Feng Wang, Dan-Yun Ruan, 徐瑞华翻译：鼠来宝生物
引言
癌症是对人类健康的主要威胁。特别是中国，面临着巨大的负担，新发病例（457万）和死亡人数（300万）分别占全球总数的23.7%和30%。因此，中国癌症的日益普遍化创造了对有效治疗方案的迫切需求。中国的制药行业现在正在进入药物创新的新阶段，并已成为全球第二大制药市场，就药物研发（R&D）管线和新产品数量而言。
图1 中国创新药物申请和临床试验的现状。(A) 根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）2022年药品审评年度报告，2018年至2022年创新新药的IND（新药临床试验申请）和NDA（新药上市申请）的数量。(B) 根据地区（仅限化学药品和生物药品）进行的创新药品关键试验数量比较，从2016年到2023年在中国、美国、欧洲和日本进行的关键试验。关键试验是指为药品注册而进行的关键试验。数据来自Pharmcube上的TrialCube数据库。(C) 2016年至2023年全球临床试验的数量及中国的份额。数据来自Pharmcube上的PharmaGo数据库。(D) 2016年至2023年全球肿瘤试验的数量及中国的份额。数据来自Pharmcube上的PharmaGo数据库。IND，新药临床试验申请；NDA，新药上市申请；CDE，药品审评中心。比较2016年至2023年中国、美国（US）、欧洲和日本对创新药物的关键临床试验数量显示，中国自2020年超过欧洲，并在2023年超过美国（图1B）。从2011年到2020年，中国大陆的I期临床试验数量略有增加，从2018年开始迅速增加。中国几乎占全球临床试验活动的三分之一，近年来所占比例呈上升趋势（图1C）。具体来说，中国在肿瘤试验中的份额显著增加（图1D）。中国正在迅速上升为全球研发投资和临床研究的领导地位，但与欧洲和美国等发达国家的制药行业相比，创新能力仍存在差距。在以下部分中，我们将讨论中国肿瘤药物研究和开发的当前挑战和现有问题，以及改进和机遇，理解这些将有助于加速抗癌治疗的发展，并惠及全球癌症患者。新药研发的挑战包括高成本、长开发周期和低成功率。对来自10家制药公司的10种新抗癌药物的评估显示，开发一个新产品的中位时间为7.3年（范围：5.8–15.2年），中位成本为6.48亿美元（范围：1.573亿至19.5亿美元）。基于商业考虑，许多中国生物制药公司选择了风险较小、开发速度更快的“我也要”或“快速跟随”药物。这种策略在一定程度上直接导致了目标重复和适应症的重叠。图2A和2B显示了中国和美国制药企业正在开发的前10个目标和肿瘤目标的分布。在肿瘤管线中，数量最多的药物类型包括CD19和PD-1/PD-L1单克隆抗体以及针对EGFR或HER2的靶向疗法。根据前10个目标集中度，中国的药物目标更有可能集中在流行目标上。在所有治疗目标中，中国批准的目标占比较高，与美国和世界其他地区相比。值得注意的是，全球新药研发中70%的新目标在中国没有进入临床阶段的产品（图2C）。这些发现表明，中国的药物开发仍然集中在完全验证的目标上，需要改进新目标的探索。一个主要原因与经济因素有关：开发具有成熟目标的产品可能涉及较少的风险，技术要求可能相对较低。种族、流行病学和适应症也影响目标分布。例如，在中国十大癌症中，胃癌、肝癌、食管癌和宫颈癌的国内发病率明显高于美国，这意味着治疗这些癌症类型的药物可能具有非常不同的市场前景。此外，当公司进行临床研究时，它们的适应症可能会被优先考虑。药物研发的目的是满足患者的医疗需求，目标的同质性在一定程度上可能会降低治疗成本。然而，由于肿瘤的异质性，需要更多创新和差异化的治疗方法，以使更多患者受益。
图2 创新药物的目标分布。(A) 中国和美国十大药物靶点及其目标浓度率。(B) 中国和美国十大肿瘤药物靶点及其目标浓度率。(C) 中国、美国和全球正在研究的获批药物靶点的比例。中国在全球创新药物靶点的药物研发和开发状态。来自Pharmcube的NextPharma数据库的数据。
临床、科学和制药行业之间合作不足
截至2021年7月1日，在中国所有治疗领域中的2251种国内研究药物中，只有418种（18.6%）是首创药物（FIC），其中肿瘤学占了超过一半（55%）。这反映了中国缺乏首创抗癌药物。“首创药物”一词指的是通过使用新的和独特的作用机制进行原始创新。首创药物的开发依赖于创新分子靶点的发现和新药物设计。以临床观察结果回溯到基础科学的床边到实验室转化研究，在弥合临床实践和实验室研究之间的差距中发挥着至关重要的作用。然而，一些挑战阻碍了中国床边到实验室转化研究的进展。这些限制包括临床医生和基础科学家之间缺乏沟通和合作，以及制药公司对生物标记物探索有限。临床医生通常工作量大，时间有限，可能没有与科学家有效沟通的专业知识。同样，科学家也面临着发表论文的压力，以及有限的临床数据或患者样本来验证他们的发现。此外，道德考虑和监管政策也可能对获取患者数据施加限制。在中国开发的大多数抗癌药物来自工业界，学术界的贡献相对较小。目前，对中国大学和研究所的评估主要侧重于论文、专利和研究资金；因此，学术机构更倾向于产生理论知识。这不利于经济和社会现实导向的创新突破。另一个问题是，中国有很多医生，但仍然缺乏系统培训的临床科学家，他们精通研究。近年来，中国一些顶尖的学院和大学已经开始培训临床科学家，如“清华大学医学实验班”和“中山大学肿瘤防治中心的志光计划”。与美国和一些欧洲公司相比，大多数中国制药公司仍处于新药开发的早期阶段，需要加强制药企业的研发能力。中国缺乏具有国际影响力的企业。正如2020年IDEA Pharma报告的制药发明指数和制药创新指数所显示的，江苏恒瑞医药股份有限公司首次被列入名单，分别排名第13位和第15位。这是中国制药公司首次被列入该指数。在2023年的最新名单中，百济神州是唯一进入前十名的中国公司，在制药发明指数名单中排名第七。根据2023年基于2022财年处方药销售数据的《制药执行》全球生物制药行业前50强名单，只有四家中国制药公司上榜，排名最高的是中生制药，排名第39位。世界前10家公司的总投资为1016.76亿美元。根据2023年中国药品研发实力排名，前10家本土公司的总投资高达453.78亿元人民币（63.94亿美元），相差16倍。一个关键因素是公司没有实现良好的商业回报。在全球范围内，前10家制药公司有超过一半的产品在市场上上市，这些产品产生的现金流将进一步增强企业的竞争优势，而中国公司在这方面仍存在巨大差距。此外，中国的许多制药制造商是小规模企业。产品的同质性加剧了公司之间的竞争，国内研发的进展也对质量和效率提出了更高的要求。这些原因使得公司难以用足够的财务资源支持研发，并追求新药的发现。中国拥有庞大且遵规的患者群体和庞大的医疗保健体系，这可能有利于进行临床试验；然而，能够管理高质量临床试验的专业员工和经验丰富、设备齐全的研究场所仍然非常有限，地理分布存在严重的不平等。一个主要原因是医疗资源主要分布在经济发展的东部沿海城市和人口密集的中部地区。2017年，中国有180项I期试验，由18个设施场所完成。其中，北京、上海或广州这三个中国最大的城市共进行了132项（73%）研究。这种地理差异突显了中国临床研究中医疗资源的地区差异。机遇
中国制药行业在过去几十年中经历了显著的增长和发展。凭借庞大的国内市场和丰富的临床资源，中国已成为制药公司投资研究、开发和制造的有吸引力的目的地。中国政府、机构和制药公司正在不断努力，识别和开发新的针对癌症治疗的首创药物（FIC），并改善市场环境。中国政府已经实施了政策和举措，以支持制药行业的增长并促进创新的临床研究。2015年9月发布的《中国癌症防治三年行动计划（2015-2017）》明确鼓励了肿瘤临床研究。此外，自2017年以来，中国已成为国际协调会议（ICH）的第八个监管成员，转变其制药监管机构和行业及研究机构，以遵守国际上公认的ICH指南。国家药品监督管理局（NMPA），前称中国食品药品监督管理局（CFDA），已经对临床试验机构认证系统进行了重大改进，例如取消了医疗设施注册的新试验的一些不必要和冗长的认证流程，并将重点转向确保临床试验和市场后药品监管更好的质量控制。IND和NDA流程已经优化。一个非常重大的变化是临床试验申请（CTA）的批准时间。过去，CTA批准需要大约10个月到2年的时间，与美国的（30天）和欧盟（60-105天）批准时间相比。2018年，采用了60个工作日的调查新药申报制度，大大缩短了时间框架。自2022年以来，NMPA已经发布了100多项药物研发指南和咨询草案，规范了肿瘤学和罕见疾病的临床试验，包括基因治疗、细胞治疗、溶瘤病毒治疗等新兴治疗的指南。最近，国家自然科学基金会还宣布，他们将资助临床项目和研究者发起的试验。这些政策加速了药物上市的进程，并与抗癌药物试验的显著增加有关。中国已逐步将其临床研究环境与全球基准对齐。中国主要研究者在顶级期刊上发表的肿瘤学文章数量正在增长。越来越多的中国原创药物获得了国际认可。2011年，中国原创创新首次出现在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上。从那时起，更多的中国研究在肿瘤领域取得了令人兴奋的临床进展。2022年，中国制药贡献了19场口头报告和70多张海报给ASCO会议，关键词“中国”在2022年ASCO议程中出现了350次。与此同时，越来越多的在中国开发的治疗药物和方案已在全球范围内应用于临床实践。美国FDA在2019年批准zanubrutinib（BRUKINSA）用于治疗套细胞淋巴瘤，这是中国发现的首个获得初步国际批准的新化学实体。2023年，四种中国原创抗肿瘤药物在海外获得批准：tislelizumab（TEVIMBRA）由欧洲药品管理局（EMA）批准，avapritinib（AYVAKIT）、toripalimab-tpzi（LOQTORZ）和fruquintinib（FRUZAQLA）由美国FDA批准。这表明中国日益增长的肿瘤负担对临床药物研究既是挑战也是机遇。大量的患者资源有利于临床试验的快速发展，特别是对于一些在中国比世界其他地区更常见的独特癌症类型，如食管鳞状细胞癌、肝癌、鼻咽癌、胆囊癌等。多年来，中国的医疗保健系统在改善医疗服务和加强医疗基础设施方面取得了巨大成就，中美在癌症诊断和治疗方面的差距逐渐缩小。越来越多的中国医生对临床研究和转化医学表现出了非常积极的态度。此外，中国提高的生物标志物评估能力及其相对较低的成本促进了伴随临床试验的转化生物标志物研究。这非常重要，因为需要生物标志物评估以选择临床试验中的患者的靶向治疗和免疫疗法的数量正在增加。所有这些都为中国引领临床试验和发展新药物提供了巨大的机会。尽管中国全球首创药物（FIC）的数量仍然很小，但药物开发模式正在从“我也要”转变为FIC，基于先进技术的创新药物比例也在增加。我们受到临床医生和科学家之间日益增长的合作和沟通的鼓舞。政府对转化研究计划的资金支持和支持可以帮助解决临床医生和科学家面临的问题。越来越多的临床医生接受科学培训，并意识到将转化研究设计纳入临床试验的重要性。在国产药物toripalimab的1/2期研究的多个队列中，患者的生物标志物测试被前瞻性地设计并纳入协议，这极大地促进了预测性生物标志物和抗药性机制的发现。这些行为导致了国内制药公司数量和新药开发的大幅增加。中国制药行业正处于持续增长和发展的阶段，研发投资不断增加，国际合作不断扩大，专注于创新和技术进步。在过去五年中，中国市场上新推出的抗癌药物更新速度迅速；此外，国内企业正通过两种主要方式积极推动新产品进入海外市场。第一种是开展国际多中心临床试验，然后利用这些数据在发达国家的药物管理部门获得新药申请（NDA），但这种方法需要强大的能力并且风险更大。第二种方法是与大型国际制药公司合作，将本地药品带到全球市场，并由中国主要研究者领导进行临床试验。无论采取何种形式，临床试验都起着至关重要的作用。正如所证明的，中国最近开发的几种新药已获得FDA批准。值得注意的是，toripalimab的批准是基于在中国主导的亚洲人群中进行的JUPITER-02临床试验的发现。第3阶段FRESCO-2和FRESCO试验的结果支持fruquintinib的批准，FRESCO试验是在中国进行的多中心、安慰剂对照试验。许可是扩大到更大市场的另一个关键方面：通过许可协议，公司可以获得新产品、技术和知识产权。2015年之前，中国获取新产品主要是基于许可引进，因为制药公司独立研发能力较弱，引入了新的外国药物进行临床开发。然而，随着国内研发能力和监管环境的改善，中国许可输出产品近年来逐渐增加。向海外许可新药以扩大全球市场已成为国内制药公司的最佳选择。在大型交易数量上不断取得突破。例如，在2023年，KYM Biosciences与AstraZeneca就其针对Claudin 18.2的潜在FIC抗体药物偶联物CMG901达成了合作和许可协议，预付款为6300万美元，潜在的开发和销售相关里程碑付款高达11亿美元。这样的案例给当地制药公司更多的鼓励和信心，增加未来的投资，这可能会进一步推动中国创新抗癌药物的发展。如今，中国是肿瘤临床研究领域的重要参与者，并被认为是世界上最有前途的生物制药市场之一。鉴于对新的肿瘤治疗剂的持续增长需求，值得思考如何进一步支持肿瘤临床研究和新药研发。例如，应加强基础科学与临床医学之间的合作，并在基于机构的医院中建立转化医学平台。通过培养能够整合科学研究和医疗实践的医生-科学家，除了成为医生外，他们还可以在学术机构、生物技术公司和制药公司中胜任领导角色。应促进创新者之间的合作，形成学术界、研究机构和企业之间的多样化商业合作模式；对原始创新的政策指导；特别基金支持；以及鼓励研发首创药物（FIC）和支持小型创新生物企业。我们相信，这些合作努力将使更多源自中国的药物融入全球市场，积极参与癌症治疗，并持续贡献中国的智慧和力量。
