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神经科学未来50年

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发表时间:2024-08-01 15:58作者:鼠来宝生物
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文章《神经科学未来50年》(The Next 50 Years of Neuroscience)是美国神经科学协会(Society for Neuroscience, SfN)成员在2020年协会成立50周年之际,对未来50年的神经科学研究进行的展望。
以下是文章的核心内容:
细胞和分子神经科学:预计未来将完成大脑连接组和哺乳动物大脑的全面细胞图谱,这些成就将部分得益于BRAIN InitiativeHuman Brain ProjectBrain/MINDS项目的资金支持。
发育神经科学研究将描述内部和外部因素如何改变个体神经元、回路和大脑的轨迹,以改变疾病风险和行为。
系统到行为:神经科学家们采取了还原论的方法来理解大脑功能,未来的研究将利用高密度多地点电极记录、虚拟现实环境、基于模型的分析和人工智能方法来研究感官输入如何转化为行为输出。
疾病研究:未来50年的疾病研究将解决神经系统疾病发作前的分子/细胞变化、开发针对性治疗以及早期干预以预防疾病表现或进展的问题。
包容性未来:强调了研究者和研究对象的多样性的重要性,指出目前研究在性别和种族多样性方面的不足。
神经科学在社会中的应用:神经科学技术正在进入家庭、课堂和法庭,对教育、商业实践和法律领域产生影响。
跨学科合作:借鉴空间探索的例子,强调了跨学科方法在神经科学发展中的重要性。
文章强调了神经科学研究的潜力,以及它如何在未来几十年内对人类健康、经济和社会产生积极影响。同时,它也提出了当前研究中的一些挑战和未来发展的方向。
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全文翻译:

神经科学未来50年

在神经科学协会成立50周年之际,我们回顾了该领域在理解神经系统方面取得的显著进展,并期待未来50年的贡献。我们预测,我们对神经系统的理解将大幅加速,这将推动新治疗策略的发展,以在未来五十年内治疗疾病。我们还看到神经科学处于许多社会话题的交汇点,包括教育、消费主义和司法系统。总体而言,未来50年内基础、转化和临床神经科学研究的进展对人类健康、经济和社会的持久改善具有巨大潜力。

引言

1969年,美国国家科学院脑科学委员会同意需要一个中央组织来“1) 推进对神经系统及其在行为中作用的理解;2) 促进神经科学教育;3) 向公众通报当前研究的结果和含义。” 因此,神经科学协会(SfN)成立,目标是作为一个中央组织,汇集不同学科的神经科学家。在过去的50年中,协会的成员在推动令人难以置信的增长和快速技术进步方面发挥了关键作用,加速了我们对健康和病理神经系统功能的理解。

作为SfN培训咨询委员会的成员,我们许多人在过去十年加入了这个领域,并认识到是我们这一代人的愿景和动力将推动该领域在未来50年的发展。我们的委员会代表了神经科学研究的广度,成员来自世界各地,科学兴趣广泛,从神经发育到行为的神经相关性。作为协会内多样化的领导者群体,我们深入思考下一代神经科学家和他们的科学世界将是什么样子,因为这也是我们的世界将是什么样子。本文和时间线图不仅传达了我们对领域将走向何方的愿景,也是对我们科学上推动我们前进的研究成就的反思,以及我们对未来发展的期待(扩展数据图1,可在 https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0744-19.2019.f1-1 查看)。我们希望这一愿景能够激发该领域专业人士的热情,并提高公众对神经科学研究改善人类健康和社会的潜力的认识。

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图1. 在过去的50年中,神经科学领域取得了一些有影响力的进步,并预测了一些关键性的发现,旨在支持神经科学协会自1969年首次提出的使命:“推进对神经系统及其在行为中作用的理解,促进神经科学教育,并向公众通报当前研究的结果和影响。”

细胞和分子神经科学

过去50年,我们在理解细胞和分子过程方面取得了巨大的进步,这些过程决定了我们的每一个想法、愿望和行动。这一进步部分是由技术创新推动的,例如膜片钳电生理学、PCR和基因组测序,这些技术为神经科学家提供了1960年代难以想象的实验机会。到SfN庆祝其100周年时,我们预计方法论和概念共识将发生更大的转变,这将推动该领域更进一步地回答以下问题:大脑中数十亿个体组件是如何协同工作产生行为的?大脑的变化如何导致疾病?是什么使人类大脑独特?在回答这些问题方面,两个值得注意的成就是完成连接组和哺乳动物大脑的全面细胞图谱。这些艰巨任务的执行部分得益于美国国立卫生研究院的BRAIN Initiative的资金支持,这是一个2016年在美国启动的10年计划,旨在支持开发和实施创新神经技术,以更好地理解大脑(Bargmann, 2014),以及欧盟资助的人类大脑项目,促进神经科学与计算的交叉研究,以及日本以狨猴为重点的大脑/MINDS项目,专注于映射高级脑功能。这些新技术中包括单细胞转录组学/蛋白质组学的持续进步,这将在揭示大脑中细胞类型的极大多样性方面发挥关键作用(Saunders et al., 2018; Wang et al., 2018)。结合自动化高通量和创新的光学电生理学方法(Priest et al., 2004; Zhang et al., 2016),神经科学家将开始理解离散细胞群体在生理学和系统发育上的独特性。通过这样做,我们将确定特定细胞类型在健康和疾病大脑中的作用,以及将人类与其他哺乳动物物种区分开来的细胞机制。获得的数据将与最近开发的方法结合使用,例如光遗传学(Boyden, 2011)和化学遗传学(SternsonRoth, 2014),以及用于可视化基因编码的钙指示剂的新方法(ResendezStuber, 2015),以彻底改变我们探测、干扰和定义不同细胞群体的方式。一个细胞的分子构成是庞大和多样的,但神经科学家目前解决疾病诱导的分子组成变化的能力是费力和不精确的。在未来50年中,显微镜的进步(Gao et al., 2019)将变得广泛可访问,并为研究人员提供了以前所未有的分辨率可视化亚细胞机械的能力,极大地推动了我们对转录、分子和结构水平变化之间相互作用的理解。新工具的开发将促进体内测量和操作表观遗传和分子终点,这将彻底改变我们调和表观基因组、基因组、转录组和蛋白质组变化对行为的影响的能力(HayashiTakagi et al., 2015)。体内发现将通过在干细胞衍生的大脑类器官中进行的研究得到补充,这些类器官作为发育中人脑的模型,并且当结合新的分子和成像工具时,将开始解释特定细胞类型和过程在人类神经发育的最早阶段的作用。未来50年的研究将加深我们对突触成熟以及这种至关重要的结构是如何被复杂的信号通路、可塑性机制和非神经元元素(如星形胶质细胞、小胶质细胞和细胞外基质)调节的理解(Dityatev et al., 2010; PrinzPriller, 2014; Fields, 2015; Ben HaimRowitch, 2017)。尽管最初这些进步将采取还原论的方法,但它们将作为基础,使电路和系统神经科学家可以在此基础上建立,以更全面地理解大脑在发育、环境和遗传背景中的情况。在人类中应用这些工具将依赖于新的细胞靶向策略,这将使修改后的RNA、病毒载体或小分子更容易地定向到选择的细胞类型,从而实现更准确的电路操作和基因治疗及药物的传递。这些进步,结合改进的大脑健康生物标志物,有潜力极大地增强我们对大脑疾病的理解,并开辟新的治疗干预途径。

发育神经科学

在细胞和分子神经科学的进步基础上,发育神经科学领域将能够描述内部和外部因素如何转移单个神经元、回路和大脑的轨迹,以改变疾病风险和行为。神经发育从细胞内研究到系统范围分析,以理解单个神经元如何在神经系统中获得特定功能,以及大脑如何数十年发育。虽然许多研究方向将产生影响,我们看到单细胞特征描述、神经发生研究和使用类器官是未来半个世纪的关键领域。特别是,神经元的转录特征将在为研究人员提供基础方面发挥重要作用,通过这些基础,他们可以研究细胞命运、迁移路径和连接性是如何在独特细胞类型中确定的。此外,使用全基因组测序通过识别体细胞突变来绘制细胞谱系(Evrony et al., 2015; Lodato et al., 2015)将为理解人类相对于其他物种的细胞分散的相似性和差异性提供关键见解。与在Brainbow小鼠发育基础上的新技术的广泛实施相结合,通过选择性标记正在分化或分裂的神经元(Gomez-Nicola et al., 2014; Loulier et al., 2014),这些方法将被证明对允许神经科学家监测单个神经前体的命运及其作为形成定义神经系统的复杂回路的轨迹至关重要。过去50年的神经科学研究见证了关于成年神经发生存在性的长达数十年的辩论。这一有争议的概念最初在1969SfN成立之前提出(Altman, 1962),但直到1980年代和1990年代,随着越来越多的报告显示包括人类在内的许多物种的侧脑室和颗粒下区域有新出生的细胞,这一概念才获得显著的关注(Eriksson et al., 1998; Knoth et al., 2010; Spalding et al., 2013)。然而,尽管有令人信服的证据,辩论仍在继续,最近的工作表明成年海马神经发生在灵长类动物中是最小的,如果不是不存在的话(Sorrells et al., 2018)。然而,一项更具争议性的研究报告通过证明健康老年人中成年海马神经发生是活跃的,创造了额外的争议(Boldrini et al., 2018; Moreno-Jime´nez et al., 2019)。持续争议的原因可能与使用具有不同固定协议的死后组织引起的技术限制有关,可能测量了神经干细胞的错误标记,以及试图从啮齿动物模型中概括结果。在未来五十年内,我们期望通过非侵入性成像技术或跨哺乳动物物种的体外样本明确标记体内新神经元的新技术将推动该领域向前发展。这些持续的尝试解决这个问题将导致对灵长类动物皮层发育复杂机制的更深入理解。此外,通过应用来自发育中神经元的“组学”研究的结果,我们预计可能会开发出精确控制神经发生以修改疾病过程并理解其在生理和疾病中的作用的工具。自2013年引入以来,大脑类器官为神经科学家提供了一个模型系统,可用于研究包括大脑发育和衰老在内的众多过程(Lancaster et al., 2013; Gonzalez et al., 2018; KarzbrunReiner, 2019; Pollen et al., 2019)。虽然已经建立了从胚胎或诱导多能干细胞培养大脑类器官的协议(Lancaster et al., 2013; Sloan et al., 2017; KarzbrunReiner, 2019),但一些方法上的缺陷阻碍了它们实现全部研究潜力(KarzbrunReiner, 2019; Yakoub, 2019; Yoon et al., 2019)。未来几年的技术进步将解决研究人员目前经历的血管和结构支持困难,允许生长更大、高度可复制的类器官,这些类器官更接近发育中人脑的复杂性。这些进步将开启一个新时代的体外研究,使研究人员能够探索发育神经科学的众多方面。结合活细胞成像,大脑类器官将大大加速我们理解推动细胞命运、神经元迁移和神经突扩展的复杂信号模式的进步。计算方法,如系统建模的开发,迄今为止在发育神经科学中的应用有限;然而,这些方法将允许研究人员研究似乎无限数量的空间和时间上不同的信号之间复杂的相互作用,这些信号推动细胞命运、神经元迁移和回路形成,迄今为止大部分是孤立研究的。使用病毒策略的大脑类器官实验来测量和操纵神经元活动也将成为阐明经验依赖性可塑性在神经回路形成和维持中的作用的关键。结合更广泛可访问的方法来体内操纵细胞结构(Hayashi-Takagi et al., 2015),这些进步将使神经科学家能够更好地理解突触形成背后的机制,并将结构可塑性与突触可塑性和行为联系起来。除了提高我们对神经发育机制的理解外,类器官还将为研究人员提供一个系统,用于研究神经系统的独特人类特征,并为我们对神经发育疾病,包括自闭症和精神分裂症的知识做出贡献,这些疾病在动物模型中已被证明难以研究(Di LulloKriegstein, 2017)。由于能够形成可能持续数月甚至数年的功能回路,神经科学家将能够通过比较健康细胞系和具有遗传错误的细胞系在时间和对环境压力的反应中的影响,测试遗传学、年龄和环境对大脑功能的影响。最终,大脑类器官将成为筛选药物和测试神经疾病治疗的基因编辑技术的疗效的标准模型。此外,这项技术有一天可能提供纠正由伤害或疾病引起的损害的手段,使用自我衍生的替代脑组织。

从系统到行为

历史上,神经科学家采取了还原论的方法来理解大脑功能。我们对大脑的现代理解在过去一个世纪中发展,从1909年已知的有限的47个大脑区域,到现在仅在大脑皮层中就有98个区域的人类大脑图谱(Glasser et al., 2016)。最初,神经科学家依赖于动物的损伤或药理操作来确定特定大脑区域的作用。然而,在过去二十年中,新的遗传工具提高了我们精确操纵动物模型中电路的能力。这些研究加深了我们对支持感觉处理、运动控制和记忆的电路的理解。问题仍然存在,因为到目前为止的许多工作集中在检查这些电路的隔离状态,因此在理解多个区域或电路如何相互作用产生行为输出方面进展有限。例如,运动控制、感觉处理和决策制定的电路如何相互作用?感觉处理的操作如何影响计划运动的计算?鉴于几个大脑系统已经被单独理解,并且该领域已经开发了具有更高时间和空间分辨率的技术和方法来监测和操纵神经活动,我们现在更有能力开始解读神经元组和远距离区域如何协同工作驱动行为。
为此,使用高密度多地点电极记录在整个大脑中的使用将改变该领域。此外,虚拟现实环境、基于模型的分析和人工智能方法可以与这些新的记录和操纵技术相结合,允许研究人员研究多个感觉输入是如何被整合并转化为行为输出的(例如,行动、思考、决策)。斑马鱼和秀丽隐杆线虫也将在研究多个功能电路如何协同工作方面发挥重要作用,因为这些动物为研究人员提供了同时成像整个神经系统活动并与行为监测结合的机会(Cong et al., 2017)。随着神经科学家使用高密度电极或成像方法采样更多的神经元,理解所有神经元编码的内容将变得重要,不仅仅是任务响应或支持研究中特定假设的神经元。为此,统计和计算方法,如机器学习,将变得至关重要,并开辟了全新的神经工程领域。病毒介导的基因编辑策略的最新发展,用于体内光学测量和操纵选定的神经元组,对系统神经科学家来说是一个福音。这些新技术已经将基于电路的实验推向了聚光灯下,并迅速阐明了连接和独特神经群体的具体作用。在未来50年中,这些技术将为我们理解神经集合如何指导行为(Jennings et al., 2019)以及甚至意识提供基础。特别是,意识是一个重要的深入研究目标,因为我们自己和周围世界的意识体验可能会驱动认知功能(例如,行动计划或决策制定),并且可能受到影响大脑的疾病和状况的调节。结合细胞分辨率功能人类神经成像方法,这些方法刚刚开始实现(KoopmansYacoub, 2019),认知神经科学家将开始解开仍然鲜为人知的复杂性,例如小脑、前额叶皮层或海马等不同大脑区域,以及多个区域如何协同工作。例如,对人类大脑的更高分辨率成像将允许我们对电路功能有新的理解,为神经调节干预铺平道路,如经颅磁刺激和超声神经调节。这些基于电路的干预策略可以用于通过操纵功能上不同的神经中枢来治疗神经精神疾病(Diana et al., 2017)。鉴于系统神经科学取得了令人难以置信的进步,它在测量和与神经活动相关的行为方面受到了限制。神经科学家区分不同功能电路的能力受到行为定义和测量精度的限制,通常由人类观察者手动或半自动完成,导致终点过于简化,经常忽略细节(AndersonPerona, 2014)。此外,动物的社会行为的行为测量尤其原始。在未来50年中,行为神经科学的方法将更接近用于功能解剖神经电路的复杂方法。计算机视觉技术将实现完全自动化、高通量、无偏见的行为分析,将该领域推向指数级前进(Wiltschko et al., 2015; Mathis et al., 2018)。此外,我们在社会环境中持续可靠地跟踪行为的能力将为开发新的动物模型打开大门,这些模型用于研究焦虑症和抑郁症等神经精神疾病,目前的模型过于简单。类似地,在人类中的方法(例如,使用家庭实验室、在线实验、神经反馈)(Awolusi et al., 2018; Marins et al., 2019)有潜力揭示以前未实现的症状学和/或疾病风险的行为指标(AndersonPerona, 2014; Wiltschko et al., 2015; Cong et al., 2017; Mathis et al., 2018; Jennings et al., 2019)。最后,通过结合记录和与神经电路实时互动的技术,以及结合无偏见的方法来表征行为和神经活动,我们将看到直接参与神经系统的神经接口技术的转变。这项技术目前正在快速发展,脑-机接口已成功地允许控制假肢和在盲人中感知基本的视觉图像。随着这些技术的进步,我们希望这些神经接口将发展到允许更广泛的应用,如假肢肢体、包含感觉反馈,甚至可能在经历认知衰退的个体中改善记忆。

疾病

在过去的50年里,科学发现提高了我们对特定疾病如何破坏神经系统功能的理解。幸运的是,我们正在超越一个时期,那时受自闭症、抑郁症、精神分裂症和痴呆症等疾病影响的个体被制度化、污名化和边缘化。今天,政策制定者和社会在很大程度上依赖神经科学家来告知他们大脑在这些状况中的作用,以及对神经系统和神经精神疾病患者的检测、预后和治疗的进展。在未来50年中,我们预计疾病研究将解决以下问题:神经系统疾病发作前的大脑中发生哪些分子/细胞变化?我们如何利用对疾病的生物学理解来开发针对性治疗,以应对神经系统疾病的全部复杂性和多因素性质?我们如何早期干预以预防疾病的显现和/或进展?考虑到这一点,50年后,我们预计将庆祝一个“神经治疗”时代的到来。这个时代的开始已经到来,因为许多基于神经的治疗最近已经获得了FDA的批准:例如,用于治疗重度抑郁症的艾司氯胺酮、用于产后抑郁症的brexanolone和用于多发性硬化症的siponimodUrquhart, 2019)。然而,今天针对神经系统疾病的药物与其他药物相比,获得FDA批准的时间长且可能性小(Gaffney, 2014)。类似于过去30年癌症治疗的强劲进展,对神经系统疾病治疗的更多成功治疗的数量将主要由公众和政治支持推动,这些支持将资金投向这些努力。BRAIN Initiative已经在可能极大地影响疾病诊断和治疗的技术发展中发挥了根本作用。除了特定疾病的资金,如美国卫生与公众服务部的全国计划解决AD和相关的联邦资金致力于AD研究,以及由英国领导的痴呆症研究倡议(FoxPetersen, 2013),有可能带来更快的转化和复合发现,以优先考虑的神经基础疾病类别。除了治疗开发,我们还将在诊断神经和精神疾病方面应用生物学和机制理解。具体来说,我们将从基于症状的方法转变为也考虑病因因素和分子复杂性的方法。这种重新调整的例证是使用基因型来定义脊髓性肌肉萎缩症,以及使用大脑中的分子变化来分类痴呆症,包括AD,即使在没有临床或死后神经病理学的情况下(JackVemuri, 2018; Khachaturian等人,2018)。改进的血液检测和其他最小侵入性检测的灵敏度和多重性将有助于将这种方法扩展到脊髓性肌肉萎缩症和AD以外的疾病。技术进步,如活动追踪器和人工智能,将对我们理解正常和异常功能以及治疗神经系统疾病产生深远影响。人工智能已经揭示了特定的血浆生物标志物组合,以改善AD诊断(Ashton等人,2019),并将在未来类似地用于更有效地分析大型生物库中药物治疗的疗效,从而加速发现新疗法。此外,与正电子发射断层扫描成像兼容的新示踪剂的开发有望成为有价值的诊断和预后资源(Leuzy等人,2018)。与寻找脑疾病治疗方法的时间、资源和努力的投资并行,促进有关预防机制的研究至关重要。神经系统疾病的全球高发病率在社会上要求很高,在经济上成本很高。因此,确定可以通过可行的生活方式干预(体育锻炼、饮食、认知训练以及参与社会、文化和教育活动)潜在改变疾病风险的基本机制应该是未来50年持续研究的优先事项。同样,对遗传和环境易感性因素(例如,多态性、毒素暴露)的调查可能揭示未来健康政策和医疗实践的重要线索。总的来说,我们看到细胞、发展和系统神经科学的进步将在改善对神经系统疾病的理解、识别新的诊断终点以在症状发作前检测疾病以及最终,新的治疗方法和预防方法方面取得戏剧性的改进。

一个包容性的未来

显然,未来50年不仅将以更全面的理解为标志,使我们能够与周围的世界互动,而且还将根本改变神经科学研究的完成方式和研究的主题。在这些变化中,神经科学家必须承认多样性的重要性。迄今为止,对雄性(跨物种)(Shansky, 2019)和右撇子受试者的研究占主导地位。此外,临床试验和遗传研究继续压倒性地评估欧洲后裔的个体。这些系统性障碍阻碍了对神经科学全面理解的实现,以及其中包含的个体差异,部分原因是神经科学家自身的多样性不足。结果,该领域在理解性别差异和女性大脑方面存在缺陷,FDAEMA批准的药物经常在非白人群体中表现出降低的治疗效力。展望未来,我们必须优先考虑在我们的研究者和研究对象中实现更大的多样性。

社会中的神经科学

神经科学研究的影响远远超出了诊所,延伸到课堂、法庭甚至杂货店。事实上,神经技术已经进入我们的家庭,承诺提高认知能力,尽管缺乏足够的有效性证据(Nelson et al., 2016; Schuijer et al., 2017)。神经教育是一个结合了发展和认知神经科学研究成果与教育策略的领域(Sigman et al., 2014),它极大地促进了我们对诵读困难、注意力缺陷多动障碍和其他障碍学生学习方式的理解。这些知识已被用于为这些障碍的学生实施数学、艺术和科学课程的变更。最近还有证据表明,将艺术与科学教育相结合,使学生能够找到更有创造性和创新性的方法来解决问题。尽管取得了这些进展,认知心理学和神经科学并没有在小学和高等教育教师的标准教育实践中得到广泛应用(Sigman et al., 2014)。在这一领域的进一步应用和神经科学研究的发展,开始改变我们教授数学概念的方式,并从根本上改变我们的学校日程安排,以与昼夜节律保持一致。在未来50年中,我们期望看到神经教育策略在年龄和教育环境中得到更广泛的应用。神经科学在法庭上的应用越来越普遍,因为它被用来解释犯罪行为(Ward et al., 2018)。随着研究人员对决策背后的神经生物学机制了解得越来越多,其使用将在未来50年中增加。此外,随着诊断工具,特别是人类神经影像方法的先进化,为研究人员提供了对大脑功能的更深入的洞察,这些策略将被用来确定个人的责任以及再犯的可能性。虽然在我们的日常生活中可能不明显,但世界各地的公司都在使用神经科学的研究成果来指导他们的商业实践,从办公结构到产品摆放和营销策略。随着我们对认知和注意力的神经生物学理解的成熟,这种情况可能会在未来五十年内增加(Gottlieb and Oudeyer, 2018)。特别是,可穿戴神经技术在提供即时消费者反馈方面具有潜力,允许实时更新的个性化营销策略(Awolusi et al., 2018)。然而,公司在开发基于神经生物学理解和技术的盈利新策略时,应该谨慎行事,并遵循道德原则。总之,神经科学是一个广阔的领域。考虑到成人大脑中有约860亿个神经元,以及大约相同数量的非神经元细胞,研究这个器官的复杂性并不令人惊讶。此外,神经系统的范围远远超出了颅骨,神经元延伸到身体的最远端,收集输入并响应环境。该领域的持续进展加强了其巨大的潜力。除了检查神经系统本身的复杂性,我们必须问自己如何研究这个系统。当考虑到其他科学领域对看似无限复杂的系统所采取的方法时,空间研究就浮现在脑海中。虽然各个国家在过去的一个世纪中都开始了太空探索,但跨学科和国家的合作可能有助于迄今为止取得的巨大进步。
借鉴此例,跨学科方法,包括数学家、工程师、计算机科学家、生物学家和化学家组成的团队,是神经科学持续发展的关键。目前,许多国家通过众多机构资助神经科学研究;然而,最近国家和国际倡议正在促进大规模跨学科神经科学的出现。例如,BRAIN InitiativeHuman Brain Project并没有专注于神经科学的一个特定领域,而是接纳了来自科学、工程、数学和技术领域的研究人员的参与。SfN的活力,其年会参加者从1395人增长到约30,000人,凸显了它作为科学对话和协作中心的巨大价值(Fields, 2018)。这些中央协调的努力的扩展将加速大脑研究,并连同强大的科学家社区,将对提升神经科学研究的质量和能力起到重要作用,因为它继续探索未知领域。

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