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APP/PS1小鼠
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APP/PS1小鼠 
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物种: 小鼠 Mouse 品系简称: APP/PS1
可购性别: 雄 Male / 雌 Female 繁育方式: 未知
声明: 仅用于科学研究,不得用于临床诊断或治疗

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APPswe/PSEN1dE9   (C57BL/6)

物种:小鼠
基因:APP, PSEN1
突变:APP K670_M671delinsNL (瑞典型),PSEN1:deltaE9
编辑类型APP - 转基因;PSEN1 - 转基因
疾病相关:阿尔茨海默症
品系名称:B6.Cg-Tg(APPswe,PSEN1dE9) 85Dbo/Mmjax
遗传背景:C57BL/6J

概要

APPswe/PSEN1dE9小鼠携带阿尔茨海默症 (Alzheimer's Disease, AD) 相关突变的两个转基因:带有瑞典型突变的嵌合小鼠/人APP和缺失9号外显子   (dE9)的人PSEN1,两者都受小鼠朊蛋白质(Prnp)基因启动子的控制。这个流行的模型最初是在C57BL/6 x C3H杂交背景上创建的   (此小鼠在APPswe/PSEN1dE9   (line 85)描述 )。然而,一些研究者更喜欢使用C57BL/6J背景的小鼠,并通过回交生成了自己的同源系。

基因编辑细节

这些转基因小鼠是通过共注射两个编码突变APP和突变PSEN1的载体制成的   (Jankowsky et al., 2001)。APP序列编码一个嵌合的小鼠/人APP   (Mo/HuAPP695swe),通过修改三个氨基酸实现“人源化”。此外,引入了瑞典突变。PSEN1序列编码缺少9号外显子   (dE9)的人类早老蛋白-1(presenilin-1)。两个基因的表达通过小鼠朊蛋白蛋白质启动子定向到中枢神经系统。

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转基因插入单个位点Chr9:113003660   (Build GRCm38/mm10),引起1bp重复,不影响任何已知基因   (Goodwin et al., 2019)。APPswe/PSEN1dE9小鼠最初是在C57BL/6 × C3H杂交背景下创建的。

繁殖注意事项

在维持活体种群时,C57BL/6J雌鼠与半合子雄性小鼠交配。半合子雌性和雄性似乎会过早死亡。虽然捐赠小鼠的研究者指出观察到了攻击性行为   (尤其是对于转基因雄性),并且转基因雌性可能会表现出对幼崽的母性欠佳,但在The Jackson Laboratory的种群中并没有观察到这些症状。

繁殖策略

雄性x雌性:C57BL/6J (000664) x半合子

表型概览

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斑块

大脑皮层中的淀粉样斑块约在4月龄时开始出现,在海马体中约在6月龄时开始出现。

缠结

未观察到。

神经元损失

在12月龄以前的小鼠中未观察到神经元减少。

胶质细胞增生

在4月龄和8月龄时分别明显存在斑块相关的星形胶质细胞和小胶质细胞增生。

突触损失

海马体中的突触损失在4月龄时出现。

LTP/LTD的变化

无数据。

认知障碍

在6月至10月龄,莫里斯水迷宫(Morris Water Maze, MWZ)可检出认知缺陷,并随着年龄的增长而恶化。

表型详情

神经病理学

淀粉样斑块开始在大约4月龄的皮层中出现,在大约6月龄的海马中出现,并随着年龄的增长而增加   (Minkeviciene et al., 2008;   Jackson et al., 2013)。

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斑块负荷存在区域差异,皮层中的斑块密度大于海马和杏仁核中的斑块密度;偶尔在一些小鼠的丘脑中也观察到斑块   (Minkeviciene et al., 2009)。在APPswe/PSEN1dE9小鼠中观察到与斑块相关的星形胶质增生 (Malm et al., 2007; Minkeviciene et al., 2008; Jackson et al., 2013),小胶质细胞增生 (Malm et al., 2007; Jackson et al., 2013)和萎缩的神经突 (Malm et al., 2007; Jackson et al., 2013)。

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性别差异在淀粉样沉积中已有报告,尽管不同实验室的方法差异使得整合来自不同实验室的信息变得困难。8月龄的雌性小鼠中Thioflavin S阳性的皮层斑块数量比雄性小鼠多 (Onos et al., 2019),而当一个包含海马和上覆皮层的区域在9月龄时被检查时,6E10免疫反应性斑块占据的百分比在雄性小鼠中比雌性小鼠高 (Ordóñez-Gutiérrez et al., 2015)。在后一项研究中,雄性小鼠的斑块负荷在9月龄时达到饱和,而雌性小鼠直到大约12月龄才达到饱和。

APPswe/PSEN1dE9小鼠的视网膜也含有淀粉样沉积物,主要与血管相关。与淀粉样血管病变相一致,这些小鼠的视网膜中也观察到了微小出血 (Chintapaludi et al., BioRχiv, 2019)。在皮层中没有观察到脑淀粉样血管病变 (Onos et al., 2019)。

16月龄的小鼠中,磷酸化tau表位的免疫反应性在CA3海马神经元的细胞体中观察到,此外还观察到沉积物周围的萎缩的神经元突起 (Malm et al., 2007)。

海马中的突触丧失在4月龄时发生:与非转基因小鼠相比,APPswe/PSEN1dE9小鼠在齿状回中标记为前突触和后突触标记物   (synaptotagmin和homer)、在CA1放射层的突触小体和PSD95的共同标记点比例约少50% (Hong et al., 2016)。

认知/行为

到6月龄的时候,APPswe/PSEN1dE9小鼠与非转基因同胞相比是过度活跃的 (Onos et al., 2019)。Morris水迷宫的缺陷在6至10月龄之间出现,并随着年龄的增长而加剧:到10月龄,转基因小鼠似乎无法记住逃生平台的位置,到15月龄,小鼠甚至难以学习逃生平台的位置 (Minkeviciene et al., 2008)。

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转录组

转录组分析显示,早在2月龄的时候,APPswe/PSEN1dE9小鼠与野生型小鼠之间就存在差异 (Chintapaludi et al., BioRχiv, 2019)。与蛋白质翻译、氧化磷酸化、激素信号传导、蛋白水解和髓样细胞功能等相关基因的转基因关联表达差异已经被报道 (Jackson et al., 2013; Onos et al., 2019; Chintapaludi et al., BioRχiv, 2019)。

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Transcriptomics identifies early changes in B6.APP/PS1 mouse brains. (A) Venn diagram of numbers of differentially expressed genes (DEG) in B6.APP/PS1 female mouse brains at 2, 4, 5 and 6 months. (B) Gene clusters based on coefficients from all age groups for B6 (WT) and B6.APP/PS1 brain. (C) Enriched pathways of genes positively correlated with APP from all age groups of brain RNA seq data. (Chintapaludi et al., 2019)

此外,无论基因型如何,野生型和转基因小鼠都显示出与年龄相关的脑转录组变化;不论基因型,4月龄和6月龄有差异表达的基因包括与mRNA处理/蛋白质翻译和氧化磷酸化有关的基因 (Jackson et al., 2013)。

其它

相当大比例的APPswe/PSEN1dE9小鼠会出现癫痫。在3月龄的转基因小鼠中记录到25%的脑电癫痫,到5月龄时这个数字增加到55%。几乎70%的出现脑电癫痫的小鼠也患有行为癫痫,其中一半至少有一次全身性癫痫   (Minkevicieneet al., 2009)。

Aβ的外周浓度在不同性别和年龄段有所变化:在9至15月龄的年龄段,Aβ40和Aβ42的血浆浓度在雌性小鼠中上升,但在雄性小鼠中下降,因此,雌性小鼠的血浆Aβ40浓度约为雄性小鼠的4倍,Aβ42浓度略高   (Ordóñez-Gutiérrezet al., 2015)。

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Aβ levels in plasma and brain samples of males (square) and females (triangle) transgenic mice. Levels of plasma Aβ40 (A) and Aβ42 (B) in mice (from 3 to 15 months) were obtained by ELISA. C) Ratio Aβ42/Aβ40 in plasma from 3 to 15 months. D) Aβ40 burden in brain samples of transgenic mice from 1 to 15 months (Ordóñez-Gutiérrezet al., 2015).

有些小鼠出现膀胱功能障碍,雄性小鼠从很小的年龄就受到影响,而雌性小鼠直到约10月龄后才出现症状   (Ordóñez-Gutiérrezet al., 2015)。

相关品系

  1. APPswe/PSEN1dE9 (line 85). 原始的APPswe/PSEN1dE9品系,为C57BL/6 × C3H杂交背景。

  2. CAST.APPPS1. 通过将APPswe/PSEN1dE9小鼠回交到不同的“野生衍生”品系中而创建的,这些品系是在不到50年前从野外捕捉的家鼠的亚种中在实验室中创造的固定品系   (Onos et al., 2019)。CAST品系与C57BL6在约2300万个基因组位点上有所不同。与在C57BL/6J背景上同种基因型的APPswe/PSEN1dE9相比,这些小鼠特别活跃,并且斑块更少,但每个斑块周围的小胶质细胞更多。这些小鼠还表现出脑淀粉样血管病。在8月龄时,转基因小鼠的海马体中的神经元比非转基因小鼠的仔鼠少,但尚不清楚这种差异是发育问题还是神经退行性疾病。雄性在8月龄时观察到认知缺陷。

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  3. WSB.APPPS1. 通过将APPswe/PSEN1dE9小鼠回交到“野生衍生”品系中而创建的第二个品系   (Onos et al., 2019)。WSB品系与C57BL6在约700万个基因组位点上有所不同。与在C57BL/6J背景上同种基因型的APPswe/PSEN1dE9相比,这些小鼠特别活跃,斑块更少。这些小鼠还表现出脑淀粉样血管病,并且血脑屏障受损。转基因雌性小鼠的皮层和海马体中的神经元比非转基因小鼠的仔鼠要少,但尚不清楚这种差异是发育问题还是神经退行性疾病。在8月龄时,雌性观察到认知缺陷。

  4. PWK.APP/PS1. 通过将APPswe/PSEN1dE9小鼠回交到“野生衍生”品系中而创建的第三个品系   (Onos et al., 2019 )。PWK品系与C57BL6在约2200万个基因组位点上有所不同。与在C57BL/6J背景上同种基因型的APPswe/PSEN1dE9相比,这些小鼠特别活跃,斑块更少。在8月龄时,皮层或海马体中未观察到神经元减少。6至8月龄时,工作记忆和短期记忆保持完好。

  5. D2.APBTg. 基于D2遗传背景。它们是通过将B6.APBTg小鼠回交到D2小鼠 (DBA/2J;   JAX Stock #000671)而生成的。这个背景的小鼠比B6相同基因型更容易发生自发性癫痫。这些癫痫是致命的,并被认为是D2.ABPTg小鼠早期死亡的原因;70%的小鼠在2至3月龄龄之间死亡。活到6月龄的小鼠与B6同基因型相比,淀粉样病变减少   (Jackson et al., 2015)。

参考资料

Jax资料:www.jax.org/strain/005864

Alzforum资料:www.alzforum.org/research-models/appswepsen1de9-c57bl6

Chintapaludi SR, et al. Staging Alzheimer's Disease in the Brain and Retina of B6.APP/PS1 Mice by Transcriptional Profiling.J Alzheimers Dis. 2020; 73 (4):1421-1434.

Goodwin LO, et al. Large-scale discovery of mouse transgenic integration sites reveals frequent structural variation and insertional mutagenesis.Genome Res. 2019 Mar; 29 (3):494-505. Epub 2019 Jan 18

Hong S, et al. Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models.Science. 2016 May 6; 352 (6286):712-6. Epub 2016 Mar 31

Jackson HM, et al. DBA/2J genetic background exacerbates spontaneous lethal seizures but lessens amyloid deposition in a mouse model of Alzheimer's disease.PLoS One. 2015; 10 (5):e0125897. Epub 2015 May 1

Jackson HM, et al. Clustering of transcriptional profiles identifies changes to insulin signaling as an early event in a mouse model of Alzheimer's disease.BMC Genomics. 2013 Nov 25; 14:831.

Jankowsky JL, et al. Co-expression of multiple transgenes in mouse CNS: a comparison of strategies.Biomol Eng. 2001 Jun; 17 (6):157-65.

Malm TM, et al. Pyrrolidine dithiocarbamate activates Akt and improves spatial learning in APP/PS1 mice without affecting beta-amyloid burden.J Neurosci. 2007 Apr 4; 27 (14):3712-21.

Minkeviciene R, et al. Age-related decrease in stimulated glutamate release and vesicular glutamate transporters in APP/PS1 transgenic and wild-type mice. J Neurochem. 2008 May; 105 (3):584-94.

Minkeviciene R, et al. Amyloid beta-induced neuronal hyperexcitability triggers progressive epilepsy.J Neurosci. 2009 Mar 18; 29 (11):3453-62.

Onos KD, et al. Enhancing face validity of mouse models of Alzheimer's disease with natural genetic variation.PLoS Genet. 2019 May; 15 (5):e1008155. Epub 2019 May 31

Ordóñez-Gutiérrez L, Antón M, Wandosell F. Peripheral amyloid levels present gender differences associated with aging in AβPP/PS1 mice.J Alzheimers Dis. 2015; 44 (4):1063-8.

编辑:郑小来、宋小饱


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